โควิด 19

การติดเชื้อ Coronavirus (SARS-CoV 2) หรือ covid-19

Introduction

The 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) or the severe acute respiratory syndrome corona virus 2 (SARS-CoV-2) as it is now called, is rapidly spreading from its origin in Wuhan City of Hubei Province of China to the rest of the world[1]

โควิด -19 เป็นโรคอุบัติใหม่ ที่เกิดจากการติดเชื้อโคโรน่าไวรัส ที่เรียกว่า SARS-CoV 2 ไวรัสที่ก่อให้เกิดโรคทางเดินระบบหายใจรุนแรงเฉียบพลัน ตัวที่ 2 ตัวแรกคือ SARS ที่เราเคยมีการระบาดเมื่อสิบกว่าปีก่อน เชื้อไวรัสโคโรน่า หรือโควิด เริ่มเกิดที่เมืองอู่ฮั่น ในประเทศจีน[1]

History

Coronaviruses are enveloped positive sense RNA viruses ranging from 60 nm to 140 nm in diameter with spike like projections on its surface giving it a crown like appearance under the electron microscope; hence the name coronavirus [3]. Four corona viruses namely HKU1, NL63, 229E and OC43 have been in circulation in humans, and generally cause mild respiratory disease.

เชื้อโคโรน่าไวรัส เป็น RNA ไวรัส ที่มีขนาดใหญ่พอสมควร ขนาดตั้งแต่ 60-140 นาโนเมตร มีหนามแหลมรอบๆตัว คล้ายมงกุฎ จึงมีชื่อเรียกว่า โคโรน่า(ที่แปลว่ามงกุฎ) [3]ไวรัส SARS-CoV-2 มีสารพันธุกรรมเป็นอาร์เอ็นเอสายเดี่ยว ความยาวประมาณ 30,000 คู่เบส จาก รายงานผลลำดับเบสของสารพันธุกรรมอาร์เอ็นเอของเชื้อ 2019-nCoV ที่ได้จากผู้ป่วย พบว่าไวรัส SARSCoV-2 เป็นสมาชิกใหม่ในสกุล Betacoronavirus เช่นเดียวกับ SARS-CoV และ MERS-CoV และจีโนมมี ความใกล้เคียงกับ SARS-CoV (ร้อยละ 80) และ SARS-like bat CoV (ร้อยละ 88)

There have been two events in the past two decades wherein crossover of animal betacorona viruses to humans has resulted in severe disease. The first such instance was in 2002–2003 when a new coronavirus of the β genera and with origin in bats crossed over to humans via the intermediary host of palm civet cats in the Guangdong province of China. This virus, designated as severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus (SARS-CoV 1)affected 8422 people mostly in China and Hong Kong and caused 916 deaths (mortality rate 11%) before being contained [4].There were reports of multiple country spreading including Thailand. Almost a decade later in 2012, the Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV), also of bat origin, emerged in Saudi Arabia with dromedary camels as the intermediate host and affected 2494 people and caused 858 deaths (fatality rate 34%) [5].

มีเหตุการณ์สองเหตุการณ์ในช่วง 20 ปีที่ผ่านมาที่มีการแพร่เชื้อไวรัสเบตาโคโรน่าในสัตว์สู่มนุษย์ส่งผลให้เกิดโรครุนแรง เหตุการณ์แรก เกิดเมื่อ คศ. 2002-2003 เมื่อเบต้าโคโรน่าในค้างคาว ได้แพร่มากระจายในคน เกิดเป็นโรคที่เรียกว่า SARS หรือการติดเชื้อทางเดินหายใจรุนแรงเฉียบพลัน เป็นเชื้อ SARS-Cov 1ตัวแรก ในมณฑลกวางตุ้งประเทศจีน มีผู้ป่วย 8422 ราย และเสียชีวิต 916ราย (อัตราตาย 11%) [4]เคยมีการระบาดมายังประเทศไทย แต่หายไปโดยมีผู้ป่วยและเสียชีวิต 7และ 2 ราย ถัดจากนั้นเกือบปีถัดมา ในปี 2012 มีการระบาดของไวรัสที่เรียกว่า MERS หรือ Middle East Respiratory Virus เกิดระบาดจากอูฐในซาอุดิอาระเบีย มีผู้ป่วย 2494 ราย ผู้เสียชีวิต 858 ราย(อัตราตาย 34%)[5]

ไวรัสวิทยาของโคโรน่าไวรัส ล่าสุดขององค์การอนามัยโลก ในวารสาร Cell โดย นพ.ยง ภู่วรวรรณ กล่าวว่า Covid-19 ที่นอกเหนือจากอู่ฮั่น แพร่กระจายง่ายขึ้น เนื่องจากแต่เดิม ในจีนเป็น S และ L แต่เนื่องจากโคโรน่าเป็น RNA ไวรัสที่กลายพันธ์เร็ว ที่มาเมืองไทยเป็นสายพันธ์ย่อยจาก S ที่มีเฉพาะตำแหน่ง 829 บน spike เปลี่ยนโปรตีนเป็น Threonine และตอนนี้คาดว่าน่าจะหมดไปจากไทยแล้วตามการจบรอบการระบาดรอบแรก

ในขณะที่ L ไประบาดในยุโรป ได้กลายพันธ์เป็น G และ โดยสายพันธุ์ G มีการเปลี่ยนแปลงในตำแหน่ง 614 บนหนามแหลมที่ยื่นออกมา (spike) โดยเปลี่ยนแปลงจาก Aspartate (D) ไปเป็น Glycine (G) หรือเรียกว่าสายพันธุ์ G614 สายพันธุ์ G นี้แพร่กระจายได้ง่ายมาก ออกลูกหลานมาเป็น สายพันธุ์ GH และ GR ล่าสุด WHO จึงจัดแบ่ง(WHO-operated GISAID)[105] แบ่งกลุ่มไวรัสโควิด-19 เป็น 6 ชนิดย่อย คือ S, V, L, G, GH, GR

S:    C8782T,T28144C includes NS8-L84S
L:    C241,C3037,A23403,C8782,G11083,G25563,G26144,T28144,G28882 (WIV04-reference sequence)
V:    G11083T,G26144T NSP6-L37F + NS3-G251V
G:    C241T,C3037T,A23403G includes S-D614G
GH: C241T,C3037T,A23403G,G25563T includes S-D614G + NS3-Q57H
GR: C241T,C3037T,A23403G,G28882A includes S-D614G + N-G204R

การแพร่ระบาดของสายพันธ์ G จะง่ายกว่ามาก เพราะจะมีเชื้อในลำคอมากขึ้น ปริมาณไวรัสในลำคอมากกว่า แต่ไม่ได้ทำให้โรครุนแรงขึ้น

Origin and Spread of COVID-19 [1, 2, 6]

In December 2019, adults in Wuhan, capital city of Hubei province and a major transportation hub of China started presenting to local hospitals with severe pneumonia of unknown cause. Many of the initial cases had a common exposure to the Huanan wholesale seafood market that also traded live animals. The surveillance system (put into place after the SARS outbreak) was activated and respiratory samples of patients were sent to reference labs for etiologic investigations. On December 31st 2019, China notified the outbreak to the World Health Organization and on 1st January the Huanan sea food market was closed. On 7th January the virus was identified as a coronavirus that had >95% homology with the bat coronavirus and > 70% similarity with the SARS- CoV. Environmental samples from the Huanan sea food market also tested positive, signifying that the virus originated from there [7]. The number of cases started increasing exponentially, some of which did not have exposure to the live animal market, suggestive of the fact that human-to-human transmission was occurring [8]. The first fatal case was reported on 11th Jan 2020. The massive migration of Chinese during the Chinese New Year fuelled the epidemic. Cases in other provinces of China, other countries (Thailand, Japan and South Korea in quick succession) were reported in people who were returning from Wuhan. Transmission to healthcare workers caring for patients was described on 20th Jan, 2020. By 23rd January, the 11 million population of Wuhan was placed under lock down with restrictions of entry and exit from the region. Soon this lock down was extended to other cities of Hubei province. Cases of COVID-19 in countries outside China were reported in those with no history of travel to China suggesting that local human-to-human transmission was occurring in these countries [9]. Airports in different countries including Thailand put in screening mechanisms to detect symptomatic people returning from China and placed them in isolation and testing them for COVID-19. Soon it was apparent that the infection could be transmitted from asymptomatic people and also before onset of symptoms. Therefore, countries including Thailand who evacuated their citizens from Wuhan through special flights or had travellers returning from China, placed all people symptomatic or otherwise in isolation for 14 d and tested them for the virus.

Cases continued to increase exponentially and modelling studies reported an epidemic doubling time of 1.8 d [10]. In fact on the 12th of February, China changed its definition of confirmed cases to include patients with negative/ pending molecular tests but with clinical, radiologic and epidemiologic features of COVID-19 leading to an increase in cases by 15,000 in a single day [6].

ในเดือนธันวาคม 2019 มีรายงานการติดเชื้อในปอด ในผู้ป่วยอู่ฮั่นเมืองหลวงของมณฑลหูเป่ยและศูนย์กลางการขนส่งที่สำคัญของจีน เริ่มการระบาดโรคปอดบวมรุนแรงโดยไม่ทราบสาเหตุ หลายกรณีจากการติดตามพบว่ามีการสัมผัสผ่านตลาดอาหารทะเลขายส่งหวาหนาน ทางการส่งหน่วยเฝ้าระวัง (เกิดขึ้นหลังจากการระบาดของโรคซาร์ส)ตัวอย่างแล็บได้ถูกส่งไปยังห้องปฏิบัติการอ้างอิงสำหรับการตรวจวินิจฉัยสาเหตุ ในวันที่ 31 ธันวาคม 2019 จีนแจ้งเตือนการระบาดของโรคนี้ต่อองค์การอนามัยโลกและในวันที่ 1 มกราคมตลาดอาหารทะเลหวาหนานถูกสั่งปิด เมื่อวันที่ 7 มกราคมไวรัสถูกระบุว่าเป็น coronavirus มีความคล้ายคลึงกับ bat coronavirusมากกว่า 95% และมากกว่า 70% เทียบกับ SARS- CoV
มีการตรวจสอบว่าพบเชื้อในตลาด เป็นการยืนยันว่าเชื้อมาจากตลาดหัวหนานจริง นอกจากนั้น การระบาดคนสู่คนเริ่มขึ้นหลังจากนั้น ทำให้ผู้ป่วยทวีเพิ่มอย่างมาก โดยเฉพาะในการเดินทางในช่วงปีใหม่ ได้ทำให้เชื้อกระจายออกไปอย่างกว้างขวาง ทั้งที่จีน และทั่วโลก(เริ่มจากไทย,ญี่ปุ่น ,ฮ่องกง,ใต้หวัน และเกาหลีใต้) เมื่อวันที่ 11 มค. 2020 ก็มีรายงานการเสียชีวิตรายแรก ในวันที่ 20 มค. มีบุคลากรทางการแพทย์ป่วยด้วยโรคนี้ ต่อมา เมื่อถึงวันที่ 23 มค. ผู้ว่าการของอู่ฮั่น ก็ได้ปิดล๊อคดาวน์(Completely Lockdown) เมืองทั้งเมือง ที่มีประชากร 11 ล้านคน อย่างเป็นทางการ หลังจากนั้น ก็มีการขยายการปิดเมืองออกไปในมณฑลหูเป่ย รวมถึงมณฑลอื่นๆ
มีการรายงานถึงการระบาดนอกจีนที่แพร่ออกไป [9] ทำให้ ต้องมีการปิดสนามบินหลายแห่งที่คนจีนนิยมเดินทาง มีการตรวจสอบโรคและพบว่า มีการระบาดจากผู้ที่ไม่มีอาการออกไปด้วย ดังนั้น จึงมีการกักบริเวณผู้ที่เดินทางมาจากสถานที่เสี่ยง รวมถึงประเทศไทย เป็นเวลา 14 วัน
จำนวนผู้ป่วยยังสูงแบบทวีในอัตราสองเท่าในทุก 1.8 วัน (doubling time) ในวันที่ 12 กพ. จีนได้รวมการตรวจแบบเอ็กซเรย์ และผู้ที่มีอาการเข้าไปด้วย ทำให้ในวันนั้นวันเดียว มีเคสสงสัยเพิ่มถึง 15000 คน[6] ประวัติการระบาดในไทย เริ่มจากวันที่ 13 มกราคม 2020 มีผู้ป่วยยืนยันรายแรกที่ไทย และเป็นผู้ป่วยยืนยันรายแรกนอกประเทศจีน เป็นหญิงชาวจีน อายุ 61 ปี มีถิ่นฐานที่อู่ฮั่น ไม่เคยเดินทางไปตลาดอาหารทะเลหวาหนาน แต่เคยไปที่ตลาดอื่นแทน เธอมีอาการเจ็บคอ มีไข้ มีอาการหนาวสะท้าน และปวดศีรษะ ในวันที่ 5 มกราคม และได้เดินทางกับครอบครัว และกลุ่มทัวร์จากนครอู่ฮั่นมายังท่าอากาศยานสุวรรณภูมิ ในวันที่ 8 มกราคม โดยเธอถูกตรวจพบด้วยกล้องตรวจจับความร้อน และถูกนำตัวส่งโรงพยาบาลในวันเดียวกัน 4 วันให้หลัง จากการใช้ RT-PCR ผลการทดสอบหาไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่นั้นผลเป็นบวก มีการรายงานเคสเพิ่ม จนถึงเดือนกุมภาพันธ์ รวม 19 ราย ต่อมา มีการนำเครื่องบินไปรับผู้ที่ติดอยู่ที่เมืองอู่ฮั่นมาเพิ่ม ยอดรวมเป็น 42 ราย 1มีนาคม มีผู้เสียชีวิตรายแรก เป็นชายไทยอายุ 35 ปี ต่อมา จึงมีคำสั่งปิดสถานที่ที่มีคนมารวมตัวกัน ในกทม.และปริมณฑลเมื่อ 18-31 มีนาคม
25 มีนาคม ประกาศสถานการณ์ฉุกเฉิน และตั้ง ศบค (ศูนย์บริหารสถานการณ์การแพร่ระบาดของโรคติดเชื้อไวรัสโคโรน่า2019)ปัจจุบัน 14 กรกฎาคม 2020ผู้ติดเชื้อรายใหม่จากต่างประเทศ (State quarantine) 7 ราย ผู้ติดเชื้อสะสม 3,227 ราย คิดเป็นอัตราป่วย(ติดเชื้อ) 4.85 ต่อแสนประชากร (ถ้าไม่รวมกลุ่มกักกัน อัตราป่วยอยู่ที่ 4.32 ต่อแสนประชากร)คิดเป็นติดเชื้อในประเทศ 75.74% มาจากต่างประเทศ 24.26% ผู้ติดเชื้ออายุน้อยที่สุดคือ 1 เดือน และอายุมากที่สุด 97 ปีผู้ติดเชื้อรักษาหายแล้ว 3,091 ราย อัตราหาย 95.79% มีผู้ติดเชื้อเสียชีวิต 58 ราย อัตราติดเชื้อตาย 1.80% คิดเป็นอัตราตาย 0.08 ต่อแสนประชากร ในจำนวนผู้ติดเชื้อ 3,227 ราย เป็นผู้มีอาการ (ผู้ป่วย) 73.66% และผู้ติดเชื้อที่ไม่มีอาการ 26.34%

Epidemiology and Pathogenesis [10, 11]

All ages are susceptible. Infection is transmitted through large droplets generated during coughing and sneezing by symptomatic patients but can also occur from asymptomatic people and before onset of symptoms [9]. Studies have shown higher viral loads in the nasal cavity as compared to the throat with no difference in viral burden between symptomatic and asymptomatic people [12]. Patients can be infectious for as long as the symptoms last and even on clinical recovery. Some people may act as super spreaders; a UK citizen who attended a conference in Singapore infected 11 other people while staying in a resort in the French Alps and upon return to the UK [6]. These infected droplets can spread 1–2 m and deposit on surfaces. The virus can remain viable on surfaces for days in favourable atmospheric conditions but are destroyed in less than a minute by common disinfectants like sodium hypochlorite, hydrogen peroxide etc. [13]. Infection is acquired either by inhalation of these droplets or touching surfaces contaminated by them and then touching the nose, mouth and eyes. The virus is also present in the stool and contamination of the water supply and subsequent transmission via aerosolization/feco oral route is also hypothesized [6]. As per current information, transplacental transmission from pregnant women to their fetus has not been described [14]. However, neonatal disease due to post natal transmission is described [14]. The incubation period varies from 2 to 14 d [median 5 d]. Studies have identified angiotensin receptor 2 (ACE2) as the receptor through which the virus enters the respiratory mucosa [11].

The basic case reproduction rate (BCR) is estimated to range from 2 to 6.47 in various modelling studies [11]. In comparison, the BCR of SARS was 2 and 1.3 for pandemic flu H1N1 2009 [2].

การติดต่อ มีการติดเชื้อได้ในทุกกลุ่มอายุตั้งแต่ เด็กทารกจนอายุ 90 กว่า การติดต่อส่วนใหญ่ ผ่านทางละอองฝอย (droplets)ที่ติดต่อกันในระยะ1-2เมตร สามารถติดต่อได้ตั้งแต่ 1-3 วันก่อนมีอาการ จนถึง 14 วัน การปล่อยเชื้อจะมากสุดตอนที่มีอาการ มีเชื้อมากในโพรงจมูกมากกว่าในลำคอ การติดต่อในระยะที่ไกลกว่าละอองฝอย หรือ Airborne Infection พบในสภาวะพิเศษเช่น ไอจามแรง ตะโกนดังหรือในที่ปิด หรือมีการพ่นยา (เชื่อว่าการติดเชื้อในไทยในสนามมวยก็อาจเป็นเช่นนั้น ..ผู้แปล) ข้อมูลจากการวิจัย พบว่า การจามส่งละอองไปด้วยความเร็ว 100-200ไมล์ต่อ ชม. และส่งละอองไปมากถึง 2-6ล้านล้านตัว ผู้ป่วยบางรายทำตัวเป็นผู้แพร่เชื้ออย่างมากพิเศษ (super spreader)หมายถึงแพร่กระจายไปยังคนจำนวนมากเช่นในรายที่อยู่ใน ชาวUK ในสิงคโปร์ ,ชาวเกาหลีใต้ ,ผู้ป่วยในสนามมวยเวทีลุมพินี
วิธีอื่นๆของการติดเชื้อ เช่น การติดทางปัสสาวะอุจจาระ พบว่าเป็นทฤษฎี[6]ไม่พบรายจริง ไม่พบการแพร่ผ่านรก ไปยังบุตรในขณะที่เขียนนี้[14]แต่พบการติดจากแม่ไปยังลูกระหว่างการคลอดได้

การติดเชื้อที่จะไม่กล่าวถึงไม่ได้คือ การที่ละอองฝอยออกมาติดตามสิ่งแวดล้อม (นี่เป็นสาเหตุของการแนะนำการล้างมือบ่อยๆ และอย่าล้วงแคะแกะเกาใบหน้า)มีวิจัยหนึ่งในสหรัฐอเมริกา พบว่า เชื้อโควิด-19 ภายนอกร่างกายคนจะมีชีวิตแปรผกผันกับอุณหภูมิ นั่นคือ อากาศร้อนจะตายเร็ว แต่บนผิวหนังคนเรา จะอยู่ได้นาน 14 วันที่ 4 องศาC 96 ชั่วโมงที่ 22 องศาC และ 8 ชม. ที่ 37 องศาC บนธนบัตร จะอยู่ได้นาน 14 วันที่ 4 องศาC 8 ชั่วโมงที่ 22 องศาC และ 4 ชม. ที่ 37 องศาC บนเสื้อผ้า จะอยู่ได้นาน 96 ชั่วโมงที่ 4 องศาC 4 ชั่วโมงที่ 22 องศาC และ ไม่พบทันทีที่ตรวจที่ 37 องศาC

ระยะการฟักของเชื้อ 2-14วัน (median 5 วัน)
การวิจัยหนึ่งในจีน พบว่า ผู้ติดเชื้อไม่มีอาการ 30-59%(ของไทย 23% ของเรือสำราญ 81%) จะมีการส่งต่อไปยังคนอื่นราวๆ 3.3%(อีกรายงานสูง6.4ถึง 14%) R0=0.3% ในขณะที่ R0 (BCR)รวมๆของเชื้อนี้ 2-6.47( 2.2) การสัมผัสผู้ติดเชื้อใกล้ชิดมากกว่า 5 ครั้ง ขึ้นไปใน 2 วัน มีความเสี่ยงเพิ่มถึง 29 เท่า
เมื่อเทียบ BCR กับ SARS และ Flu H1N1 ที่ 2 กับ 1.3 เราจึงพบว่า การแพร่กระจายของเชื้อนี้ ดีกว่า SARS[2]

Clinical Features [8, 15–18]

The clinical features of COVID-19 are varied, ranging from asymptomatic state to acute respiratory distress syndrome and multi organ dysfunction. The common clinical features include fever (not in all), cough, sore throat, headache, fatigue, headache, myalgia and breathlessness. Conjunctivitis has also been described. Thus, they are indistinguishable from other respiratory infections. In a subset of patients, by the end of the first week the disease can progress to pneumonia, respiratory failure and death. This progression is associated with extreme rise in inflammatory cytokines including IL2, IL7, IL10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A, and TNFα [15]. The median time from onset of symptoms to dyspnea was 5 d, hospitalization 7 d and acute respiratory distress syndrome (ARDS) 8 d. The need for intensive care admission was in 25–30% of affected patients in published series. Complications witnessed included acute lung injury, ARDS, shock and acute kidney injury. Recovery started in the 2nd or 3rd wk. The median duration of hospital stay in those who recovered was 10 d. Adverse outcomes and death are more common in the elderly and those with underlying co-morbidities (50–75% of fatal cases). Fatality rate in hospitalized adult patients ranged from 4 to 11%. The overall case fatality rate is estimated to range between 2 and 3% [2].

Interestingly, disease in patients outside Hubei province has been reported to be milder than those from Wuhan [17]. Similarly, the severity and case fatality rate in patients outside China has been reported to be milder [6]. This may either be due to selection bias wherein the cases reporting from Wuhan included only the severe cases or due to predisposition of the Asian population to the virus due to higher expression of ACE2 receptors on the respiratory mucosa [11].

Disease in neonates, infants and children has been also reported to be significantly milder than their adult counterparts. In a series of 34 children admitted to a hospital in Shenzhen, China between January 19th and February 7th, there were 14 males and 20 females. The median age was 8 y 11 mo and in 28 children the infection was linked to a family member and 26 children had history of travel/residence to Hubei province in China. All the patients were either asymptomatic (9%) or had mild disease. No severe or critical cases were seen. The most common symptoms were fever (50%) and cough (38%). All patients recovered with symptomatic therapy and there were no deaths. One case of severe pneumonia and multiorgan dysfunction in a child has also been reported [19]. Similarly the neonatal cases that have been reported have been mild [20].

อาการทางคลินิค

อาการทางคลินิค มีได้ตั้งแต่ ไม่มีอาการ จนถึงระบบหายใจล้มเหลว อวัยวะล้มเหลวเลยทีเดียว อาการส่วนใหญ่ที่เราพบคือไอ 60.92% ไข้ 52.71% เจ็บคอ 36.6% มีน้ำมูก 30.08% ปวดกล้ามเนื้อ 25.54มีเสมหะ 23.39% ปวดศีรษะ 20.57% หายใจลำบาก 10.9% ถ่ายเหลว 6.48% จมูกไม่ได้กลิ่น 3.16% ลิ้นไม่รับรส 1.39% และอื่นๆ 13.63%[99] มีงานวิจัยพบการไม่ได้กลิ่น ถึง 40-80%แต่ของไทยพบน้อยกว่านั้นมาก

อาการจะมาก ถ้ามีการหลั่งสารการอักเสบพวกIL2, IL7, IL10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A, and TNFα [15].โดยเฉพาะในผู้สูงอายุ หรือมีโรคประจำตัว เวลาเฉลี่ยตั้งแต่เริ่มมีอาการจนถึงเหนื่อย ใช้ท่อหายใจคือ 5-8วัน และจะเริ่มดีขึ้นหลัง 2-3 สัปดาห์ ที่น่าสนใจคือ คนไข้ที่อู่ฮั่นจะอาการหนักกว่าที่อื่นๆ ที่น่าสนใจอีกประการคือโรคนี้ในเด็กหรืออายุน้อยจะมีอาการน้อยกว่า

อัตราเสียชีวิต 2.4% ส่วนใหญ่เป็นผู้สูงอายุ

Diagnosis [21]

A suspect case is defined as one with fever, sore throat and cough who has history of travel to China or other areas of persistent local transmission or contact with patients with similar travel history or those with confirmed COVID-19 infection. However cases may be asymptomatic or even without fever. A confirmed case is a suspect case with a positive molecular test.

Specific diagnosis is by specific molecular tests on respiratory samples (throat swab/ nasopharyngeal swab/ sputum/ endotracheal aspirates and bronchoalveolar lavage). Virus may also be detected in the stool and in severe cases, the blood. It must be remembered that the multiplex PCR panels currently available do not include the COVID-19.

Other laboratory investigations are usually non specific. The white cell count is usually normal or low. There may be lymphopenia; a lymphocyte count

การตรวจวินิจฉัย

เชื้อไวรัส SARS-CoV-2 จัดอยู่ในกลุ่มเดียวกับเชื้อไวรัสโคโรนาสายพันธุ์อื่นๆ ที่ก่อโรคทางเดินหายใจใน คน เช่น สายพันธุ์ 229E, OC43, NL63 และ HKU-1 เป็นต้น ห้องปฏิบัติการจึงจำเป็นต้องเลือกวิธีตรวจยืนยัน ที่มีความไวและความจำเพาะสูงต่อเชื้อ SARS-CoV-2 ห้องปฏิบัติการของกรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ ทั้งสถาบันวิจัยวิทยาศาสตร์สาธารณสุขและศูนย์ วิทยาศาสตร์การแพทย์ในส่วนภูมิภาค ศูนย์วิทยาศาสตร์สุขภาพโรคติดต่ออุบัติใหม่ สภากาชาดไทย และห้อง ปฏิบัติการเครือข่าย ได้แก่ สถาบันบำราศนราดูร โรงพยาบาลราชวิถีคณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล คณะ แพทยศาสตร์จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี ได้ให้บริการตรวจวิเคราะห์ ตัวอย่างผู้สงสัยติดเชื้อตามนิยามผู้ป่วยที่เข้าข่ายเฝ้าระวังโรคไวรัสโคโรนา 2019 ของกรมควบคุมโรค กระทรวง สาธารณสุข ซึ่งยึดแนวทางการตรวจวิเคราะห์ตามคำแนะนำขององค์การอนามัยโลก และปรับเปลี่ยนให้ทันกับ เทคนิคใหม่ที่เพิ่มความไวและความจำเพาะต่อเชื้อ SARS-CoV-2 อย่างต่อเนื่อง

การตรวจยืนยันเชื้อ SARS-CoV-2 สามารถตรวจได้ 2 วิธีคือ

วิธี Real-time RT-PCR ต่อยีนเป้าหมายที่แตกต่างกันหรือบริเวณเป้าหมายที่ต่างกันแม้จะเป็น ยีนเดียวกัน
การตรวจลำดับนิวคลิโอไทด์ (Nucleotide sequencing ) ต่อ ORF-1b gene หรือ N gene

การตรวจอื่นๆค่อนข้างไม่เจาะจง เช่น การพบเม็ดเลือดขาวลิมป์โฟไซต์ต่ำ หรือการพบมีการติดเชื้อเป็นปื้นในปอดส่วนล่างสองข้าง เป็นต้น จะได้กล่าวต่อไปในรีวิวรายละเอียดทางคลินิคสำหรับบุคลากรทางการแพทย์

Differential Diagnosis [21]

The differential diagnosis includes all types of respiratory viral infections [influenza, parainfluenza, respiratory syncytial virus (RSV), adenovirus, human metapneumovirus, non COVID-19 coronavirus], atypical organisms (mycoplasma, chlamydia) and bacterial infections. It is not possible to differentiate COVID-19 from these infections clinically or through routine lab tests. Therefore travel history becomes important. However, as the epidemic spreads, the travel history will become irrelevant.

การวินิจฉัยแยกโรค แยกจากโรคติดเชื้อทางเดินหายใจทั่วไป เช่น ไข้หวัดใหญ่ ปอดบวมจากเชื้อแบคทีเรีย หรือไวรัส มัยโคพลาสมา คลามิเดีย RSV เป็นต้น

Treatment [21, 23]

Treatment is essentially supportive and symptomatic.

The first step is to ensure adequate isolation (discussed later) to prevent transmission to other contacts, patients and healthcare workers. Mild illness should be managed at home with counseling about danger signs. The usual principles are maintaining hydration and nutrition and controlling fever and cough. Routine use of antibiotics and antivirals such as oseltamivir should be avoided in confirmed cases. In hypoxic patients, provision of oxygen through nasal prongs, face mask, high flow nasal cannula (HFNC) or non-invasive ventilation is indicated. Mechanical ventilation and even extra corporeal membrane oxygen support may be needed. Renal replacement therapy may be needed in some. Antibiotics and antifungals are required if co-infections are suspected or proven. The role of corticosteroids is unproven; while current international consensus and WHO advocate against their use, Chinese guidelines do recommend short term therapy with low-to-moderate dose corticosteroids in COVID-19 ARDS [24, 25]. Detailed guidelines for critical care management for COVID-19 have been published by the WHO [26]. There is, as of now, no approved treatment for COVID-19. Antiviral drugs such as ribavirin, lopinavir-ritonavir have been used based on the experience with SARS and MERS. In a historical control study in patients with SARS, patients treated with lopinavir-ritonavir with ribavirin had better outcomes as compared to those given ribavirin alone [15].

In the case series of 99 hospitalized patients with COVID-19 infection from Wuhan, oxygen was given to 76%, non-invasive ventilation in 13%, mechanical ventilation in 4%, extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) in 3%, continuous renal replacement therapy (CRRT) in 9%, antibiotics in 71%, antifungals in 15%, glucocorticoids in 19% and intravenous immunoglobulin therapy in 27% [15]. Antiviral therapy consisting of oseltamivir, ganciclovir and lopinavir-ritonavir was given to 75% of the patients. The duration of non-invasive ventilation was 4–22 d [median 9 d] and mechanical ventilation for 3–20 d [median 17 d]. In the case series of children discussed earlier, all children recovered with basic treatment and did not need intensive care [17].

There is anecdotal experience with use of remdesivir, a broad spectrum anti RNA drug developed for Ebola in management of COVID-19 [27]. More evidence is needed before these drugs are recommended. Other drugs proposed for therapy are arbidol (an antiviral drug available in Russia and China), intravenous immunoglobulin, interferons, chloroquine and plasma of patients recovered from COVID-19 [21, 28, 29]. Additionally, recommendations about using traditional Chinese herbs find place in the Chinese guidelines [21].

Last Experiment on Third People Hospital of Scenzhen [100] Compare the effects of Favipiravir (FPV) versus Lopinavir (LPV)/ritonavir (RTV) for the treatment of COVID-19. Patients with laboratory-confirmed COVID-19 who received oral FPV (Day 1: 1600 mg twice daily; Days 2–14: 600 mg twice daily) plus interferon (IFN)-α by aerosol inhalation (5 million U twice daily) were included in the FPV arm of this study, whereas patients who were treated with LPV/RTV (Days 1–14: 400 mg/100 mg twice daily) plus IFN-α by aerosol inhalation (5 million U twice daily) were included in the control arm. Changes in chest computed tomography (CT), viral clearance, and drug safety were compared between the two groups. For the 35 patients enrolled in the FPV arm and the 45 patients in the control arm, all baseline characteristics were comparable between the two arms. A shorter viral clearance time was found for the FPV arm versus the control arm (median (interquartile range, IQR), 4 (2.5–9) d versus 11 (8–13) d, P < 0.001). The FPV arm also showed significant improvement in chest imaging compared with the control arm, with an improvement rate of 91.43% versus 62.22% (P = 0.004). After adjustment for potential confounders, the FPV arm also showed a significantly higher improvement rate in chest imaging. Multivariable Cox regression showed that FPV was independently associated with faster viral clearance. In addition, fewer adverse reactions were found in the FPV arm than in the control arm.

การรักษา

การรักษาส่วนใหญ่ เป็นการรักษาแบบประคับประคอง เช่น การให้สารน้ำ อ๊อกซิเจน การใช้การช่วยหายใจ การป้องกันผลข้างเคียงอื่นๆหรือโรคแทรก ส่วนเสตียรอยด์ ในระยะสั้นๆยังเป็นที่ถกเถียงกันจนถึงขณะนี้ ตัวยาที่ได้รับการยืนยันจากทางการจีน และไทย คือ Favipiravir และในฝั่งอเมริกาและยุโรปคือ Remdesivir มีข้อจำกัดในการใช้ และจำนวนยาไม่เพียงพอถ้าเกิดการระบาดอย่างมาก

มีการวิจัยเปรียบเทียบยาสองตัวคือ Remdesivir กับ Favipiravir พบว่า อย่างหลังทำให้ผู้ป่วยอาการจากการตรวจเอ็กซเรย์ดีขึ้นเร็วกว่า และไวรัสหายไปจากร่างกายเร็วกว่าอย่างชัดเจน[100]

Prevention [21, 30]

Since at this time there are no approved treatments for this infection, prevention is crucial. Several properties of this virus make prevention difficult namely, non-specific features of the disease, the infectivity even before onset of symptoms in the incubation period, transmission from asymptomatic people, long incubation period, tropism for mucosal surfaces such as the conjunctiva, prolonged duration of the illness and transmission even after clinical recovery.

Isolation of confirmed or suspected cases with mild illness at home is recommended. The ventilation at home should be good with sunlight to allow for destruction of virus. Patients should be asked to wear a simple surgical mask and practice cough hygiene. Caregivers should be asked to wear a surgical mask when in the same room as patient and use hand hygiene every 15–20 min.

The greatest risk in COVID-19 is transmission to healthcare workers. In the SARS outbreak of 2002, 21% of those affected were healthcare workers [31]. Till date, almost 1500 healthcare workers in China have been infected with 6 deaths. The doctor who first warned about the virus has died too. It is important to protect healthcare workers to ensure continuity of care and to prevent transmission of infection to other patients. While COVID-19 transmits as a droplet pathogen and is placed in Category B of infectious agents (highly pathogenic H5N1 and SARS), by the China National Health Commission, infection control measures recommended are those for category A agents (cholera, plague). Patients should be placed in separate rooms or cohorted together. Negative pressure rooms are not generally needed. The rooms and surfaces and equipment should undergo regular decontamination preferably with sodium hypochlorite. Healthcare workers should be provided with fit tested N95 respirators and protective suits and goggles. Airborne transmission precautions should be taken during aerosol generating procedures such as intubation, suction and tracheostomies. All contacts including healthcare workers should be monitored for development of symptoms of COVID-19. Patients can be discharged from isolation once they are afebrile for atleast 3 d and have two consecutive negative molecular tests at 1 d sampling interval. This recommendation is different from pandemic flu where patients were asked to resume work/school once afebrile for 24 h or by day 7 of illness. Negative molecular tests were not a prerequisite for discharge.

At the community level, people should be asked to avoid crowded areas and postpone non-essential travel to places with ongoing transmission. They should be asked to practice cough hygiene by coughing in sleeve/ tissue rather than hands and practice hand hygiene frequently every 15–20 min. Patients with respiratory symptoms should be asked to use surgical masks. The use of mask by healthy people in public places has not shown to protect against respiratory viral infections and is currently not recommended by WHO. However, in China, the public has been asked to wear masks in public and especially in crowded places and large scale gatherings are prohibited (entertainment parks etc). China is also considering introducing legislation to prohibit selling and trading of wild animals [32].

The international response has been dramatic. Initially, there were massive travel restrictions to China and people returning from China/ evacuated from China are being evaluated for clinical symptoms, isolated and tested for COVID-19 for 2 wks even if asymptomatic.

การป้องกันการแพร่ระบาด

ความสำคัญ ณ.ขณะที่เขียนนี้คือ เนื่องจากโรคนี้ยังไม่มีวัคซีน และการรักษาอย่างจริงจัง การป้องกัน จะเป็นหนทางเดียว ที่จะทำให้ สงวนรักษา ทรัพยากรในการรักษา ไว้ให้เพียงพอ เพราะถ้าการระบาดเกิดเร็ว แพร่กระจายไปมาก มีผู้ป่วยติดเชื้อจำนวนเพิ่มอย่างรวดเร็ว ก็จะทำให้ระบบสาธารณสุขที่เรามีจำกัด เช่นเตียง รพ. หรือห้องผู้ป่วยความดันลบที่เมืองไทยมีไม่เพียงพอ เกิดเต็มและล้น ก็จะทำให้ผู้ป่วยด้วยโรคอื่นๆเกิดปัญหาการรักษาตามไปด้วย การป้องกันและมาตรการที่เรามี เริ่มตั้งแต่ ป้องกันการเข้ามาของโรคจากนอกประเทศ ที่สนามบิน หรือจุดชายแดน ทั้งคนที่ป่วยและไม่ป่วย 100% ผ่านระบบการกักกันตัวให้พ้นระยะ 14วัน

การกักกันตนเองของผู้ที่ไม่มีอาการ หรือมีอาการน้อย หรือผู้ที่สงสัย หรือสัมผัสเชื้อ ในบ้าน (home quarantine)เป็นสิ่งจำเป็น

การแพร่กระจายไปยังบุคลากรแพทย์ เป็นสิ่งที่น่ากลัวที่สุด เพราะบุคลากรเหล่านั้นจะเป็น super spreader ได้ ดังนั้น ผู้ป่วยหรือผู้ไม่ป่วยเมื่อเข้า รพ.ต้องมีการแยกจากกัน ไม่ให้ปะปน โดยการจัดตั้ง ระบบห้องตรวจแยกสำหรับผู้ป่วยทางเดินหายใจ ความดันลบ และห้องผู้ป่วยรวมแบบ cohort ward บุคลากรสวมชุดป้องกันแบบเต็มชุด ทั้งหน้ากาก faceshield ถุงมือและชุด PPE ในการสกรีนโรคโดยระบบรถโมบายล์ หรือในชุมชนก็ต้องจัดระบบเดียวกัน

ในระดับประชาชนหรือชุมชน การมีนโยบายปิดล็อคเมืองในช่วงพีคของการระบาด และการรณรงค์ กินร้อน ช้อนใครช้อนมัน ล้างมือ และสวมหน้ากากอนามัย ทำให้ได้ผลเป็นอย่างดีมาก คำแนะนำที่ดีที่สุดในช่วงพีค ที่มี super spreader คือ อยู่บ้าน เลี่ยงสถานที่แออัด รักษาระยะห่าง ใส่หน้ากาก ล้วนมีที่มาที่ไปที่อ้างการวิจัยทั้งสิ้น ส่วนการล็อคเมือง ทำตามแบบอู่ฮั่น การมีเคอร์ฟิว กับพรบ.ฉุกเฉิน ไม่มีการอ้างอิงจากที่อื่นที่ใด

การทำความสะอาดผิวสัมผัส พื้น ห้อง ลูกบิด และอุปกรณ์ที่มีคนใช้สาธารณะ โดยใช้ แอลกอฮอล์ และหรือโซเดียม ไฮโปครอไรท์

วารสาร Lancet [101]ลงรีวิวการศึกษาย้อนหลัง พบว่า การเว้นระยะห่างทางกายภาพ ห่างกันน้อยกว่า 1 เมตร เสี่ยง 12.8% ถ้าห่างเกิน 1 เมตร เสี่ยง 2.6% และเสี่ยงน้อยลง 2 เท่า ทุกเมตรที่ห่าง 1 เมตร การสวมหน้ากากอนามัย ถ้าไม่สวมจะเสี่ยง 17.4% ถ้าสวม จะเสี่ยง 3.1% ความแตกต่างไม่มากระหว่างหน้ากากผ้า กับ surgical mask แต่ดีขึ้นอย่างมีนัยยะสำคัญสำหรับ N-95 (จำไว้ว่า หน้ากากที่ดีที่สุด คือหน้ากากที่ใส่สบาย ใส่นานที่สุด โดยที่เราไม่ได้ไปจับต้องมัน )แต่ทั้งนี้ การที่หน้ากากป้องกันได้ดี ส่วนหนึ่งเชื่อว่า เพราะเวลาเราเห็นคนใส่หน้ากาก เราจะถอยห่างคนอื่น และเราเองก็ไม่ค่อยจับบริเวณหน้า ปากจมูกด้วย(ผู้แปล)การสวมหน้ากากบังหน้า (face shield) ถ้าไม่สวมจะเสี่ยง 16 % ถ้าสวม จะเสี่ยง5.5%

สรุปง่ายกว่านั้นคือ ถ้าไม่ใส่กันเลย พบผู้ติดเชื้อ ในระยะใกล้กว่า เมตร ติดได้ มากกว่า 10% ถ้าคนติดเชื้อสวมหน้ากาก คนไม่ติดไม่สวมโอกาสแพร่เชื้อ 5% ถ้าสวมทั้งคู่ เหลือ 1.5%

มีเคสที่น่าสนใจจำนวนมาก รวมถึงเคสช่างตัดผมอันโด่งดัง (2 hair stylist in Missoury) และเคส (a man from China to Toronto) รวมถึงบทความของ PNAS สองเรื่อง ทำให้ CDC และ WHO ยืนยันว่า ทางเดียวที่จะควบคุมการระบาด คือการสวมใส่หน้ากาก และทำให้ปธน.ทรัมป์ ใส่หน้ากากออกงานเป็นครั้งแรก (15 กค)

มาตรการปิดเมือง มีผลเสียอย่างที่ทราบ จากการทำวิจัย คาดโดย statistic model พบว่า ถ้าปิดเมืองไปเรื่อยๆ โดยไม่สวมใส่หน้ากากจะมีคนติดเชื้อ มากกว่า การใส่หน้ากาก โดยไม่ปิดเมืองเสียอีก[103] (ในขณะที่ระบบเศรษฐกิจ จะไม่เสียหายไปมากกว่านี้ ผู้เขียน)

Vaccination : still in experiment

วัคซีน ความก้าวหน้าของวัคซีน จนถึงขณะนี้ยังทดลองอยู่

References
1. Wang Chen, Horby Peter W, Hayden Frederick G, Gao George F. A novel coronavirus outbreak of global health concern. The Lancet. 2020;395(10223):470–473. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30185-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Coronavirus Outbreak. Available at: https://www.worldometers.info/coronavirus/. Accessed 23 Feb 2020.
3. Richman DD, Whitley RJ, Hayden FG. Clinical Virology, 4th ed. Washington: ASM Press; 2016.
4. Chan-Yeung M, Xu RH. SARS: epidemiology. Respirology. 2003;8:S9–14. doi: 10.1046/j.1440-1843.2003.00518.x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus. Available at: https://www.who.int/emergencies/mers-cov/en/. Accessed 16 Feb 2020.
6. World Health Organization. Situation reports. Available at: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports/. Accessed 22 Feb 2020.
7. Xinhua. China’s CDC detects a large number of new coronaviruses in the South China seafood market in Wuhan. Available at: https://www.xinhuanet.com/2020-01/27/c_1125504355.htm. Accessed 20 Feb 2020.
8. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Rothe Camilla, Schunk Mirjam, Sothmann Peter, Bretzel Gisela, Froeschl Guenter, Wallrauch Claudia, Zimmer Thorbjörn, Thiel Verena, Janke Christian, Guggemos Wolfgang, Seilmaier Michael, Drosten Christian, Vollmar Patrick, Zwirglmaier Katrin, Zange Sabine, Wölfel Roman, Hoelscher Michael. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. New England Journal of Medicine. 2020;382(10):970–971. doi: 10.1056/NEJMc2001468. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med. 2020. 10.1056/NEJMoa2001316. [PMC free article] [PubMed] 11. Cheng ZJ, Shan J. 2019 novel coronavirus: where we are and what we know. Infection. 2020:1–9. 10.1007/s15010-020-01401-y. [PMC free article] [PubMed] 12. Zou L, Ruan F, Huang M, et al. SARS-CoV-2 viral load in upper respiratory specimens of infected patients. N Engl J Med. 2020. 10.1056/NEJMc2001737. [PMC free article] [PubMed] 13. Kampf G, Todt D, Pfaender S, Steinmann E. Persistence of coronaviruses on inanimate surfaces and its inactivation with biocidal agents. J Hosp Infect. 2020 Feb 6. pii: S0195–6701(20)30046–3. [PMC free article] [PubMed] 14. Chen Huijun, Guo Juanjuan, Wang Chen, Luo Fan, Yu Xuechen, Zhang Wei, Li Jiafu, Zhao Dongchi, Xu Dan, Gong Qing, Liao Jing, Yang Huixia, Hou Wei, Zhang Yuanzhen. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. The Lancet. 2020;395(10226):809–815. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30360-3. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu Y, Wang J, Liu Y, Wei Y, Xia J, Yu T, Zhang X, Zhang L. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395:507–513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Wang Dawei, Hu Bo, Hu Chang, Zhu Fangfang, Liu Xing, Zhang Jing, Wang Binbin, Xiang Hui, Cheng Zhenshun, Xiong Yong, Zhao Yan, Li Yirong, Wang Xinghuan, Peng Zhiyong. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061. doi: 10.1001/jama.2020.1585. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Xu XW, Wu XX, Jiang XG, et al. Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2) outside of Wuhan, China: retrospective case series. BMJ. 2020;368:m606. doi: 10.1136/bmj.m606. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Wang XF, Yuan J, Zheng YJ, et al. Clinical and epidemiological characteristics of 34 children with 2019 novel coronavirus infection in Shenzhen. [Article in Chinese]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2020;58:E008. [PubMed] 19. Chen F, Liu ZS, Zhang FR, et al. First case of severe childhood novel coronavirus pneumonia in China. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2020;58:E005. [PubMed] [Google Scholar] 20. Zeng LK, Tao XW, Yuan WH, Wang J, Liu X, Liu ZS. First case of neonate infected with novel coronavirus pneumonia in China. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2020;58:E009. [PubMed] [Google Scholar] 21. Jin YH, Cai L, Cheng ZS, et al. A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus [2019-nCoV] infected pneumonia [standard version] Mil Med Res. 2020;7:4. doi: 10.1186/s40779-020-0233-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Huang Peikai, Liu Tianzhu, Huang Lesheng, Liu Hailong, Lei Ming, Xu Wangdong, Hu Xiaolu, Chen Jun, Liu Bo. Use of Chest CT in Combination with Negative RT-PCR Assay for the 2019 Novel Coronavirus but High Clinical Suspicion. Radiology. 2020;295(1):22–23. doi: 10.1148/radiol.2020200330. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Chen Z-M, Fu J-F, Shu Q, et al. Diagnosis and treatment recommendations for pediatric respiratory infection caused by the 2019 novel coronavirus. World J Pediatr. 2020:1–7. 10.1007/s12519-020-00345-5.
24. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020;395:473–475. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Zhao JP, Hu Y, Du RH, et al. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020;43:E007. [PubMed] [Google Scholar] 26. WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus [nCoV] infection is suspected. Available at: https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novelcoronavirus-[ncov]-infection-is-suspected. Accessed 9 Feb 2020.
27. Holshue Michelle L., DeBolt Chas, Lindquist Scott, Lofy Kathy H., Wiesman John, Bruce Hollianne, Spitters Christopher, Ericson Keith, Wilkerson Sara, Tural Ahmet, Diaz George, Cohn Amanda, Fox LeAnne, Patel Anita, Gerber Susan I., Kim Lindsay, Tong Suxiang, Lu Xiaoyan, Lindstrom Steve, Pallansch Mark A., Weldon William C., Biggs Holly M., Uyeki Timothy M., Pillai Satish K. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine. 2020;382(10):929–936. doi: 10.1056/NEJMoa2001191. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Zhang Lei, Liu Yunhui. Potential interventions for novel coronavirus in China: A systematic review. Journal of Medical Virology. 2020;92(5):479–490. doi: 10.1002/jmv.25707. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Multicenter Collaboration Group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for Chloroquine in the Treatment of Novel Coronavirus Pneumonia. [Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia]. [Article in Chinese] Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020;43:E019. [PubMed] 30. World Health Organization. Coronavirus disease [COVID-19] Technical Guidance: Infection Prevention and Control. Available at: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/infection-prevention-and-control. Accessed 20 Feb 2020.
31. Chang De, Xu Huiwen, Rebaza Andre, Sharma Lokesh, Dela Cruz Charles S. Protecting health-care workers from subclinical coronavirus infection. The Lancet Respiratory Medicine. 2020;8(3):e13. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30066-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Li Jie, Li Jun (Justin), Xie Xiaoru, Cai Xiaomei, Huang Jian, Tian Xuemei, Zhu Hong. Game consumption and the 2019 novel coronavirus. The Lancet Infectious Diseases. 2020;20(3):275–276. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30063-3. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090728/

100.https://www.researchgate.net/publication/340000976_Experimental_Treatment_with_Favipiravir_for_COVID-19_An_Open-Label_Control_Study
101.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31142-9/fulltext#%20
102.https://www.washingtonpost.com/health/2020/06/13/spate-new-research-supports-wearing-masks-control-coronavirus-spread/
103.https://arxiv.org/pdf/2004.13553.pdf
105.https://www.gisaid.org/references/statements-clarifications/clade-and-lineage-nomenclature-aids-in-genomic-epidemiology-of-active-hcov-19-viruses/